უჯრედული ციკლის მარეგულირებლები

სტატიაში უჯრედის ციკლის საკონტროლო პუნქტების შესახებ, განვიხილეთ, თუ რატომ გადადის უჯრედი ციკლის ერთი საფეხურიდან მეორეზე: რა ფაქტორებს „ითვალისწინებს" იგი იმის გადასაწყვეტად, გააგრძელოს გაყოფა თუ არა. მათ მიეკუთვნება გარეგანი (მაგ. მოლეკულური) და შინაგანი (მაგ. დნმ-ის დაზიანება) სიგნალები.

ეს სიგნალები ცვლის უჯრედის ციკლის ძირითადი რეგულატორების აქტივობას უჯრედის შიგნით. ამ რეგულატორების მოქმედების შედეგი შეიძლება იყოს დნმ-ის რეპლიკაცია ან ქრომოსომების განცალკევება. რეგულატორების მოვალეობაა, უჯრედის ციკლში მოვლენები თანმიმდევრობით წარიმართოს და ერთი ფაზის (მაგ. G${}_1$‍) მიმდინარეობა მეორის დაწყების საბაბი გახდეს (მაგ. S-ის).

ამ სტატიაში გავეცნობით უჯრედის ციკლის რამდენიმე ძირითად რეგულატორს: ცილა ციკლინებს, ფერმენტ ცდკ-ებსა და ფერმენტულ კომპლექსს სახელად APC/C.

ციკლინები უჯრედის ციკლის ძირითადი რეგულატორებიდან გამორჩეულად მნიშვნელოვანია. ციკლინებს მონათესავე ცილების ჯგუფს ვუწოდებთ და ადამიანებსა და სხვა ეუკარიოტებში მათი ოთხი მთავარი ტიპი გვხვდება: G${}_1$‍ ციკლინები, G${}_1$‍/S ციკლინები, S ციკლინები და M ციკლინები.

როგორც სახელწოდებებიდან ჩანს, თითოეული ციკლინი უჯრედის ციკლში რომელიმე ფაზას, ფაზათა შორის საზღვარს ან ფაზათა ნაკრებს უკავშირდება უჯრედის ციკლში და იმ ეტაპზე მიმდინარე მოვლენებს წარმართავს. მაგალითად, M ციკლინი M ფაზაზეა პასუხისმგებელი, ანუ ბირთვის გარსის დაშლასა და ქრომოსომათა კონდენსაციაზე${}^{1,2}$‍.

ციკლინების კონცენტრაცია უჯრედის ციკლის მიმდინარეობისას იცვლება, რაც მარჯვენა დიაგრამაზეა ასახული. ჩვეულებრივ, ციკლინების კონცენტრაცია დაბალია მთელი ციკლის მანძილზე, თუმცა მკვეთრად იმატებს იმ ფაზაში, სადაც საჭიროა - M ციკლინისა, მაგალითად, G${}_2$‍-დან M ფაზაში გადასვლისას იზრდება მკვეთრად და მაქსიმალურ მაჩვენებელს აღწევს. G${}_1$‍ ციკლინების შემთხვევაში, ეს ცოტა სხვანაირადაა, რადგან ისინი უჯრედის მთელი ციკლის მანძილზეა საჭირო.

უჯრედის ციკლის წარსამართავად ციკლინმა უნდა გაააქტიუროს ან პირიქით, გამორთოს მრავალი სამიზნე ცილა უჯრედის შიგნით. ციკლინები ამას ფერმენტთა ოჯახის, ციკლინდამოკიდებული კინაზების (ცდკ-ები) დახმარებით ახერხებენ. ცალკე ცდკ არააქტიურია, მაგრამ ციკლინთან დაკავშირებისას იგი ჩაირთვება, ფუნქციური ფერმენტი ხდება, და სამიზნე ცილების მოდიფიკაცია შეუძლია.

როგორ ხდება ეს? ცდკ-ები კინაზებია, ანუ ფერმენტები, რომლებიც სამიზნე ცილებს აფოსფორილებენ (ფოსფატის ჯგუფს უმატებენ). ფოსფატური ჯგუფი ჩამრთველივით მოქმედებს და ცილას მეტად ან ნაკლებად აქტიურს ხდის. ციკლინის ცდკ-სთან დაკავშირებას ორი შედეგი აქვს: ცდკ, როგორც კინაზა, აქტიურდება და იგი იმ სპეციფიკურ, სამიზნე ცილათა ნაკრებზე ზემოქმედებას იწყებს, რომლებიც ციკლინის მიერ კონტროლირებული ფაზისთვისაა საჭირო. მაგალითად, G${}_1$‍/S ციკლინი ცდკ-ებს S ფაზის სამიზნე ცილებისკენ (მაგ. დნმ-ის რეპლიკაციის მასტიმულირებელისკენ) მიმართავს, M ციკლინები კი - M ფაზის სამიზნეებისკენ (მაგ. ბირთვის მემბრანის დაშლისთვის საჭირო ცილები).

ზოგადად, ცდკ-ების დონე შედარებით მუდმივია უჯრედის ციკლში, მაგრამ მათი და სამიზნე ცილების აქტივობა იცვლება სხვადსხვა ციკლინის კონცენტრაციის ზრდა-დაკლებასთან ერთად. ციკლინთან დაკავშირების გარდა, ცდკ-ებს გასააქტიურებლად ასევე ესაჭიროებათ ფოსფორილება ერთ განსაზღვრულ უბანზე (არაა ნაჩვენები დიაგრამებზე ამ სტატიაში), ხოლო სხვა საიტების ფოსფორილებით მათი უარყოფითი რეგულაციაცაა შესაძლებელი${}^{3,4}$‍.

ციკლინები და ცდკ-ები ევოლუციურად კონსევირებულია, ანუ შენახული. ეს იმას ნიშნავს, რომ ეს ცილები მრავალ სხვადასხვა სახეობაში გვხვდება, დაწყებული საფუარა სოკოებიდან და ბაყაყებიდან, დამთავრებული ადამიანებით. ამ სისტემის დეტალები სულ მცირედით განსხვავდება: საფუარა სოკოებს მხოლოდ ერთი ცდკ აქვთ, ადამიანებსა და სხვა ძუძუმწოვრებს კი - მრავალი, უჯრედის ციკლის სხვადასხვა სტადიაზე გამოსაყენებლად. (დიახ, ეს, ერთგვარად, „ცდკ-ების კონცენტრაცია არ იცვლება" წესის გამონაკლისია!) მაგრამ ძირითადი პრინციპები მსგავსია, შესაბამისად, ცდკ-ები და სხვადასხვა ციკლინი ყველა სახეობაში გვხვდება.

უჯრედის ციკლის ფაზათა მონაცვლეობის გასაკონტროლებლად ციკლინებისა და ცდკ-ების ერთობლივი მუშაობის ცნობილი მაგალითია მომწიფების მაინდუცირებელი ფაქტორი (MPF). სახელი სათავეს იღებს 1970 წლებიდან, როცა მეცნიერებმა აღმოაჩინეს, რომ M ფაზაში მყოფი უჯრედები შეიცავდნენ უცნობ ფაქტორს, რომელსაც შეეძლო, ბაყაყის G${}_2$‍ ფაზაში „გაჭედილი" კვერცხუჯრედები M ფაზაში გადაეყვანა. 1980-იან წლებში გაირკვა, რომ ეს გასაიდუმლოებული მოლეკულა, MPF, M ციკლინთან დაკავშირებული ცდკ იყო${}^6$‍.

MPF იმის კარგი მაგალითია, თუ როგორ მუშაობს ციკლინები და ცდკ-ები ერთად უჯრედის ციკლის წარსამართავად. M ციკლინი, როგორც ამ ჯგუფის ტიპური წარმომადგენელი, უჯრედის ციკლის უდიდეს ნაწილში დაბალი კონცენტრაციითაა წარმოდგენილი, მაგრამ ნელ-ნელა იმატებს G${}_2$‍/M საზღვართან მიახლოებისას. M ციკლინის დაგროვებას თან ახლავს მისი დაკავშირება უჯრედში უკვე არსებულ ცდკ-ებთან და M ფაზის ჩამრთველი კომპლექსის წარმოქმნა. ეს კომპლექსი კიდევ ერთი, დამატებითი სიგნალის მიღებისას (სიგნალი: „ყველაფერი რიგზეა", დნმ-ის დაზიანებასთან მიმართებაში) აქტიურდება და M ფაზის დაწყებას იწვევს${}^7$‍.

MPF კომპლექსი ფოსფატურ ჯგუფებს უმატებს რამდენიმე სხვადასხვა ცილას ბირთვის გარსში და მის დაშლას იწვევს (M ფაზის მთავარი მოვლენა). ამას თან ახლავს ქრომოსომების კონდენსაციისთვის და მიტოზის სხვა მოვლენებისთვის საჭირო სამიზნე ცილების გააქტიურება. MPF-ის როლი ბირთვის გარსის დაშლაში ქვედა, გამარტივებულ დიაგრამაზეა ასახული.

M ფაზის მოვლენების წარმართვასთან ერთად, MPF საკუთარ დაშლასაც იწვევს ანაფაზის მასტიმულირებელი კომპლექსის/ციკლოსომას (APC/C) გააქტიურებით. ეს ცილოვანი კომპლექსი უზრუნველჰყოფს M ციკლინების დაშლას ანაფაზის დასაწყისში, რაც, თავის მხრივ, მიტოზის დასრულებასა და შვილეული უჯრედების G${}_1$‍ ფაზაშს გადასვლას იწვევს. APC/C-ის წყალობით იშლება დობილი ქრომატიდების ერთად დამაფიქსირებელი ცილებიც, რის გამოც ისინი ანაფაზაში ერთმანეთს შორდებიან და უჯრედის საპირისპირო პოლუსებისკენ გადაადგილდებიან.

როგორ ასრულებს APC/C თავის ფუნქციას? ცდკ-ების მსგავსად, APC/C-იც ფერმენტია, მაგრამ განსხვავებული რამ ევალება. სამიზნე მოლეკულებზე ფოსფატის ჯგუფის გადატანის ნაცვლად, იგი პატარა ცილოვან სანიშნეს, უბიქვიტინს (Ub) უკავშირებს მათ. უბიქვიტინით მონიშნული სამიზნე პროტეასომაში, უჯრედის „გადასამუშავებელ ნაგვის ურნაში“, იგზავნება და იქ იშლება. მაგალითად, APC/C უბიქვიტინს M ციკლინებს უკავშირებს და მათ ნაწილებად დაშლას იწვევს პროტეოსომებში, რის შედეგადაც ახლადწარმოქმნილი შვილეული უჯრედები G${}_1$‍ ფაზაში გადადის${}^8$‍.

APC/C უბიქვიტინით მონიშვნის ხერხს იყენებს დობილი ქრომატიდების დასაშორებლად მიტოზში. თუ APC/C-მა შესაბამისი სიგნალები მიიღო მეტაფაზაში, იგი აღძრავს მოვლენათა კასკადს, რომელიც კოჰეზინს, დობილი ქრომატიდების ერთად „შემწებებელ" ცილას, შლის${}^{8,9}$‍.

ცდკ-ები, ციკლინები და APC/C უჯრედის ციკლის ფაზების მონაცვლეობის პირდაპირი რეგულატორებია, მაგრამ მათ ყოველთვის „არ უპყრიათ საჭე". ეს ცილები უჯრედგარე და უჯრედშიდა სიგნალებს პასუხობენ. სიგნალები ძირითადი რეგულატორების აქტივობაზე ახდენენ გავლენას, რითაც, საბოლოოდ, განისაზღვრება, უჯრედი წინ წავა თუ არა ციკლში. დადებითი სიგნალები, მაგ. ზრდის ფაქტორები, როგორც წესი, ზრდის ცდკ-ებისა და ციკლინების აქტივობას, ხოლო უარყოფითი სიგნალები, მაგ. დნმ-ის დაზიანება, პირიქით, ამცირებს ან სულაც თრგუნავს მას.

მაგალითისთვის განვიხილოთ, როგორ აჩერებს დნმ-ის დაზიანება უჯრედს G${}_1$‍ ფაზაში. დნმ შეიძლება ორგანიზმის მრავალ უჯრედში დაზიანდეს ადამიანის სიცოცხლის განმავლობაში და ეს ხშირად ხდება კიდეც (მაგ., მზის ულტრაიისფერი გამოსხივების გამო). უჯრედებმა უნდა შეძლონ ამ დაზიანებასთან გამკლავება — აღმოფხვრან იგი ან, თუ ეს ვერ ხერხდება, აღარ გაიყონ. დნმ-ის დაზიანებაზე პასუხის მთავარი მოლეკულა p53-ია, სიმსივნის ცნობილი სუპრესორი, რომელსაც ხშირად „გენომის მცველ“ უწოდებენ.${}^{10}$‍

p53 მრავალ სხვადასხვა დონეზე მუშაობს, რათა უჯრედებმა დაზიანებული დნმ-ის შთამომავლობისთვის გადაცემა ვერ შეძლონ${}^3$‍. პირველ ყოვლისა, იგი უჯრედის ციკლს G${}_1$‍ საკონტროლო პუნქტზე აჩერებს ცდკ-ინჰიბიტორი ცილების (ცკი) წარმოქმნით. ცკი ცილები ცდკ-ციკლინის კომპლექსებს უკავშირდება და მათ აქტივობას თრგუნავს (იხ. დიაგრამა ქვემოთ), რითაც დნმ-ის შესაკეთებლად უჯრედს მეტი დრო ეძლევა. p53-ის მეორე მოვალეობა დნმ-ის შემკეთებელი ფერმენტების გააქტიურებაა. თუ დაზიანება ვერ გამოსწორდა, p53 თავის მესამე და უკანასკნელ ფუნქციას შეასრულებს: უჯრედს აიძულებს, დაპროგრამებული სიკვდილით დაიღუპოს, რათა დაზიანებული დნმ (მუტაცია) შთამომავლობას არ გადაეცეს.

p53 დაზიანებული დნმ-ის მქონე უჯრედს გაყოფის საშუალებას არ აძლევს და ამით თავიდან იცილებს მუტაციების (დნმ-ის ცვლილების) გადაცემას შვილეული უჯრედებისთვის. p53-ის დეფექტურობის ან არარსებობისას მუტაციები სწრაფად გროვდება, რაც, პოტენციურად, ავთვისებიან სიმსივნეს იწვევს. მართლაც, ადამიანის მთელი გენომიდან, p53-ია ის გენი, რომელიც ყველაზე ხშირადაა მუტანტური ავთვისებიან სიმსივნეებში.${}^{11}$‍ p53 და უჯრედის ციკლის რეგულატორები სიმსივნის ახალ სამკურნალო საშუალებებზე მომუშავე მეცნიერთათვის კვლევის ძირითადი თემებია.